Stage M2S3 (2019-2020)

La méthylation de l’ADN est une marque épigénétique qui contribue à l’organisation et à l’expression du génome. Elle correspond à l’ajout d’un groupement méthyl en position 5’ des cytosines et affecte classiquement, chez les mammifères, les cytosines qui sont suivies dans la séquence linéaire de l’ADN par une guanine (contexte CG). Depuis quelques années, une nouvelle forme de méthylation a été décrite, qui affecte les cytosines dans des contextes non-CG (CA, CC ou CT) [1]. Cette forme de méthylation est particulièrement abondante dans le cerveau, où son rôle et les mécanismes impliqués dans son émergence sont très mal connus. En particulier, on ignore largement comment les profils de méthylation non-CG cérébrale diffèrent entre homme et femme. Cette question revêt pourtant, à long terme, une grande importance pour mieux comprendre les différences de régulation épigénétique du fonctionnement cérébral entre homme et femme, ainsi que leur implication dans les pathologies neuro-psychiatriques [2].
Dans ce contexte, nous avons généré récemment une large banque de données épigénétiques à partir d’une collection de tissus cérébraux humains post-mortem [3]. Ces tissus provenaient de la banque de cerveau Douglas-Bell Canada (http://www.douglas.qc.ca/page/banque-cerveaux), et nous avons produit par séquençage de nouvelle génération des données concernant : 1) la méthylation de l’ADN, dans l’ensemble du génome (technique WGBS), 2) les modifications post-transcriptionnelles de 6 marques d’histones, et enfin 3) leur impact sur l’expression des gènes (RNA-Sequencing).
Le but de ce stage sera de comparer entre hommes et femmes les profils de méthylation de l’ADN, en contexte CG et en contexte non-CG, à travers un ensemble d’annotations génomiques (chromosomes, gènes, marques d’histones, états chromatiniens définis par ‘machine learning’, etc). Les résultats obtenus formeront la base d’études ultérieures destinées à : (i) caractériser comment les relations entre méthylation de l’ADN, marques d’histones et expression des gènes diffèrent entre les hommes et les femmes (voir le sujet de stage M2S4 proposé), et (ii) comprendre comment la méthylation de l’ADN en contexte non-CG contribue aux mécanismes physiopathologiques des pathologies liées au stress (addiction, dépression), en utilisant notamment des modèles génétiques et comportementaux chez la souris, qui sont au cœur du travail de notre équipe. Dans cette dernière perspective, le présent projet a vocation à déboucher sur un travail de thèse, grâce à un financement ANR que nous avons obtenu récemment.

Références:
1. He, Y. and J. R. Ecker (2015). "Non-CG Methylation in the Human Genome." Annu Rev Genomics Hum Genet 16: 55-77.
2. Labonte, B., O. Engmann, I. Purushothaman, C. Menard, J. Wang, C. Tan, J. R. Scarpa, G. Moy, Y. E. Loh, M. Cahill, Z. S. Lorsch, P. J. Hamilton, E. S. Calipari, G. E. Hodes, O. Issler, H. Kronman, M. Pfau, A. L. J. Obradovic, Y. Dong, R. L. Neve, S. Russo, A. Kazarskis, C. Tamminga, N. Mechawar, G. Turecki, B. Zhang, L. Shen and E. J. Nestler (2017). "Sex-specific transcriptional signatures in human depression." Nat Med 23(9): 1102-1111.
3. Lutz, P. E., M. A. Chay, A. Pacis, G. G. Chen, Z. Aouabed, E. Maffioletti, J. F. Théroux, J. C. Grenier, J. Yang, M. Aguirre, C. Ernst, A. Redensek, L. van Kempen, I. Yalcin, T. Kwan, N. Mechawar, T. Pastinen and G. Turecki "Non-CG methylation and multiple epigenetic layers associate child abuse with immune and small GTPase dysregulation." bioRxiv. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/501239v1