Stage M2S4 (2018-2019)

La déficience intellectuelle (DI) et les troubles du spectre de l'autisme (TSA) (qui touchent de 1 à 1,5% des enfants et jeunes adultes) sont deux troubles du développement neural avec une contribution majeure de causes génétiques, caractérisés par une hétérogénéité génétique extrême. Près d’un millier de gènes ont été associés à des formes monogéniques de DI ou de TSA (Vissers et al. Nat Rev Genet 2016), dont une centaine sur le chromosome X (Piton et al. Am J Hum Genet 2013). L'utilisation de nouvelles technologies de séquençage à haut débit (HTS) au cours des cinq dernières années a permis d'accroître considérablement l'identification de mutations pathogènes chez des patients atteints de troubles dont l’origine était jusque-là non diagnostiquée. Cependant, si l'identification des variations génétiques chez les patients devient de moins en moins ardue, il est souvent difficile de distinguer les variants pathogènes des non-pathogènes, surtout pour les variants faux-sens qui n’affectent qu’un seul acide aminé dans la protéine et pour lesquels leur effet fonctionnel sur la protéine reste difficile à prévoir. De tels variants restent très souvent considérés comme « de signification inconnue », ce qui prive les familles d’une réponse claire et d’un accès au conseil génétique, pourtant particulièrement important pour un mode de transmission lié au chromosome X (risque de récurrence familiale).
Le cas particulier des variants faux-sens survenant dans des gènes de DI liée à l’X est problématique car l’analyse familiale est peu informative, le variant étant dans la plupart des cas hérité d’une mère non atteinte hétérozygote pour le variant. Nous proposons de comparer plus précisément, pour une vingtaine de gènes impliqués dans la DI liée à l’X, l’effet potentiel de variants faux-sens identifiés chez des garçons avec DI (données de l'équipe et d'équipes collaboratrices) et de variants trouvés chez des garçons de la population générale (base de données GnomAD) supposés n’avoir pas d’effet pathogène important (variant « neutre »). Le but est d’utiliser une combinaison d’outils bioinformatiques et de données existantes pour mettre en évidence une différence (localisation dans la protéine et prédiction d’effet) entre ces deux types de variants qui nous permettrait de mieux discriminer un variant pathogène d’un variant neutre parmi l’ensemble des variants de signification inconnue identifiés dans ces gènes.

Ce travail contribuera également à identifier dans ces gènes qui codent souvent pour de très grandes protéines (dont des facteurs de transcription ou des protéines impliquées dans les régulations épigénétiques) et dont les domaines fonctionnels sont très mal connus, des régions et motifs structuraux qui jouent un rôle important dans la fonction de la protéine (stabilité, interaction avec d’autres partenaires, activité enzymatique…)

Cette problématique est considérée comme majeure par les nombreux laboratoires de diagnostic génétique, et prendra en France une grande importance dans le cadre du Plan France Médecine génomique 2025 que va générer des données de séquençage génome complet sur des dizaines de milliers de patients, nécessitant la participation de bioinformaticiens formés à l’interprétation des variations génomiques.

Outils : Bases de données génomique population générale, données issues du laboratoire de diagnostic génétique du CHU de Strasbourg, sur plus de 1200 patients, (et données d’équipes avec lesquelles nous collaborons), outils de prédiction bioinformatique de la pathogénicité de variants faux-sens, évaluation de la conservation phylogénétique (alignement de séquences), outils de modélisation et visualisation 3D de l’effet de mutations faux sens, outils statistiques.
Notre équipe du Département de Médecine translationnelle et neurogénétique à l’IGBMC, associée étroitement au laboratoire de diagnostic génétique du CHU de Strasbourg, est internationalement reconnue dans ce domaine.

Quelques publications récentes de l’équipe
Piton A, Redin C, Mandel JL. XLID-causing mutations and associated genes challenged in light of data from large-scale human exome sequencing. Am J Hum Genet. 2013

Piton A, Poquet H, Redin C, ... Faivre L, Mandel JL. 20 ans après: a second mutation in MAOA identified by targeted high-throughput sequencing in a family with altered behavior and cognition. Eur J Hum Genet. 2014

Redin C, Gérard B, Lauer J, Herenger Y, Muller J, ...., Mandel JL, Piton A. Efficient strategy for the molecular diagnosis of intellectual disability using targeted high-throughput sequencing. J Med Genet. 2014

Bronicki LM, Redin C, Drunat S, Piton A, ... Mandel JL, Stevenson RE, Friez MJ, Aylsworth AS. Ten new cases further delineate the syndromic intellectual disability phenotype caused by mutations in DYRK1A. Eur J Hum Genet. 2015

Mattioli F, Schaefer E, ... Mandel JL, Piton A. Mutations in Histone Acetylase Modifier BRPF1 Cause an Autosomal-Dominant Form of Intellectual Disability with Associated Ptosis. Am J Hum Genet. 2017

Quartier A, Chatrousse L, Redin C, …. Mandel JL, Piton A. Genes and Pathways Regulated by Androgens in Human Neural Cells, Potential Candidates for the Male Excess in Autism Spectrum Disorder. Biol Psychiatry. 2018

Mary L, Piton A, Schaefer E, Mattioli F, .... Mandel JL, Gerard B, Giurgea I. Disease-causing variants in TCF4 are a frequent cause of intellectual disability: lessons from large-scale sequencing approaches in diagnosis. Eur J Hum Genet. 2018