Stage Master

Le récepteur des androgènes (AR) est un facteur de transcription impliqué dans le développement et le maintien du phénotype male et dans la régulation de la masse musculaire, de la densité osseuse et du comportement chez les deux sexes. Il joue également un rôle clé dans le développement du cancer de la prostate et dans l’évolution de cette maladie vers une forme résistante aux thérapies chimiques via l’apparition de variants du récepteur.

Membre de la famille des récepteurs nucléaires, il comporte un domaine central de liaison à l’ADN (DBD), un domaine C-terminal de liaison au ligand (la dihydrotestostérone) responsable de l’activation du récepteur (LBD) et un domaine N-terminal (NTD) [1]. Ce dernier, long de 550 acides aminés, a la particularité d’être intrinsèquement désordonné, c’est-à-dire qu’il ne possède pas de structure tridimensionnelle stable en solution [2]. Cette région est toutefois cruciale pour le contrôle de l’activité de AR via des interactions avec de nombreux partenaires (co-régulateurs et facteurs de transcription) et des modifications post-traductionnelles (phosphorylation, oxydation, sumoylation...) [3]. L’importance fonctionnelle de cette région désordonnée est soulignée par l’identification de nombreuses mutations chez des patients atteints de cancer de la prostate. La Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) est la seule méthode permettant de caractériser à l’échelle atomique les variations de dynamique et de l’ordre/désordre associées à des interactions ou des modifications post-traductionnelles [4].

L’objectif du stage de master est de collecter des informations sur le comportement structural et dynamique de la région N-terminale de AR, seule et en présence de co-régulateurs, principalement par RMN afin de comprendre les mécanismes de régulation de la transcription à l’échelle moléculaire. Pour mener à bien ce projet, l’étudiant·e utilisera des approches de biochimie (production et purification de protéines, marquage isotopique), biophysique (DLS, MST, DSF) et de biologie structurale intégrative (RMN, cristallographie et microscopie électronique).

[1] Kumar and McEwan Endocrine reviews, 33(2) : 271–299, 2012.
[2] Wright and Dyson, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol, 16 : 18-29, 2015.
[3] Filtz et al. Trends in Pharmacological Sciences, 35(2) : 76–85, 2014.
[4] Schneider et al. Curr. Op. in Struc. Biol., 54 : 10-18, 2019.