Stage Master

Le but principal de notre groupe est de démêler les mécanismes moléculaires de régulation de la transcription par les récepteurs nucléaires au moyen d’approches structurales et biophysiques. Nous cherchons à caractériser et à comprendre les mécanismes de l’assemblage des complexes macromoléculaires formés par les récepteurs nucléaires et les protéines régulatrices associées sur l’ADN et à approfondir notre compréhension des conséquences structurales et dynamiques de ces interactions.

Parmi les récepteurs nucléaires sur lesquels nous travaillons, les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes, PPARs (PPARA, PPARB et PPARG), régulent des processus physiologiques tels que le développement, la différenciation et l'inflammation. Les PPARs sont actifs en tant qu’hétérodimère en association avec le récepteur nucléaire des rétinoïdes X (RXR). PPARG, est un régulateur clé de la différenciation des adipocytes et est impliqué dans l’homéostasie du glucose et la sensibilisation à l'insuline, il est également impliqué dans la différenciation de l’urothélium. L’implication de PPARG dans la progression tumorale est complexe. Il a principalement été montré comme présentant des activités de suppresseur de tumeurs mais récemment plusieurs arguments indiquent qu’il pourrait également présenter de manière surprenante un rôle pro-tumorigénique dans les cancers de vessie. L’hypothèse d’un rôle oncogénique de PPARG a été émise suite à l’observation d’un risque accru de développer des cancers de vessie chez des patients diabétiques ayant suivi un traitement à base d’agonistes de PPARG. Cette hypothèse a par la suite été confortée par l’identification d’une signature transcriptomique d’activation de PPARG dans des tumeurs de vessie.
Ce projet a pour but d'analyser en utilisant une approche de biologie intégrative, les mécanismes moléculaires de régulation de la transcription par PPARG afin de comprendre les mécanismes étant à la base de son activité pro-tumorigénique. La première partie du projet portera sur la caractérisation de l’affinité pour l’ADN de PPARG sauvage et de mutants identifiés dans des cancers de vessie de type agressif. Pour analyser ces interactions, des méthodes biophysiques comme la calorimétrie de titration isotherme (ITC) et thermophorèse à micro-échelle (MST) seront utilisées. La deuxième partie du projet portera sur la caractérisation structurale des complexes de PPARG mutés lies à l'ADN par des cristallographie aux RX.